Diagnóstico da doença agora conta com mais dois novos marcadores, além dos clássicos
A síndrome antifosfolípide (SAF) caracteriza-se por eventos recorrentes de trombose venosa, arterial ou microangiopática e morbidade gestacional na presença de anticorpos antifosfolipídios (AFL). Manifestações neurológicas, pulmonares, cardíacas, cutâneas e hematológicas não trombóticas, atribuídas aos AFL, também podem ser observadas. Além da forma primária, há a secundária, quando a SAF se combina a uma doença autoimune sistêmica, em especial ao lúpus eritematoso sistêmico (LES).
Os principais alvos dos AFL são proteínas associadas a fosfolipídios, como a ß-2-glicoproteína I (ß2GPI) e a protrombina. Na corrente sanguínea, a ß2GPI ocorre como uma molécula circular fechada, sem expor os epítopos funcionais do domínio I. Contudo, modifica-se quando se liga a fosfolipídios aniônicos expostos na superfície de células endoteliais ativadas e expõe o domínio I, no qual se situam epítopos de importância funcional. A ligação dos anticorpos a esses epítopos do domínio I da ß2GPI (ß2GPI dmI) induz o fenótipo pró-trombótico e pró-inflamatório do endotélio, gerando alterações fisiopatológicas que culminam em maior chance de formação de trombos vasculares, notadamente na presença de um segundo evento, também conhecido como second hit – infecção, imobilização prolongada, tabagismo, gestação, puerpério, uso de contraceptivos orais, terapia de reposição hormonal e neoplasias.
A fisiopatologia das manifestações obstétricas da SAF é diferente, pois há evidências de participação do sistema complemento, indução de processo inflamatório, disfunção endotelial de vasos placentários, rotura do escudo protetor da anexina A5 e inibição da diferenciação do sinciciotrofoblasto. A trombose placentária se dá predominantemente em microvasos e pode levar à insuficiência placentária e à perda gestacional.
As diversas faces dos eventos trombóticos
As manifestações trombóticas são a principal característica da SAF, afetando mais frequentemente o território venoso. A trombose venosa profunda de membros representa o evento mais comum e ocorre em 20% a 30% desses pacientes, mas outras veias podem ser acometidas, como as hepáticas, renais, oculares e axilares, a veia cava inferior ou superior, a veia porta e os seios venosos cerebrais.
A trombose arterial compromete predominantemente a circulação cerebral, levando ao AVC isquêmico ou a ataques isquêmicos transitórios, porém envolve também artérias retinianas, renais, coronárias e mesentéricas. Já a trombose microangiopática está associada à nefropatia da SAF, à vasculopatia livedoide, à síndrome hemolítico-urêmica e à púrpura trombocitopênica trombótica.
A frequência de novos eventos trombóticos na SAF é de até 12%, inclusive em pacientes em terapia anticoagulante. A presença de anticoagulante lúpico (LAC) e a triplo-positividade dos AFL [anticardiolipina (aCL), LAC e anti-ß2GPI] configuram os maiores fatores de risco para recorrências nesse contexto.
Em relação às manifestações obstétricas, a principal é o óbito fetal intrauterino após a décima semana de gestação. Entretanto, também há risco de perdas embrionárias recorrentes e parto prematuro antes de 34 semanas de gestação devido à pré-eclâmpsia ou à insuficiência placentária.
Existe ainda uma forma acelerada de SAF que causa trombose de microvasos em múltiplos órgãos num curto espaço de tempo, em geral sem envolver veias ou artérias de grande e médio calibre – trata-se da síndrome catastrófica, cuja taxa de mortalidade chega a 50%.
Coágulo sanguíneo mostrado por microscopia eletrônica.
Para fechar o diagnóstico
O diagnóstico da SAF é confirmado pela presença persistente de AFL em pacientes com manifestações clínicas. Os critérios de classificação de Sidney foram desenvolvidos para a inclusão de indivíduos em estudos, mas são amplamente utilizados na prática clínica (veja quadro) e incluem os anticorpos aCL (IgM e IgG), o LAC e o anti-ß2GPI (IgM e IgG). Outros AFL que não fazem parte dos critérios, mas que se associam de modo importante com manifestações clínicas da SAF, são o IgG anti-ß2GPI dmI e o anticomplexo fosfatidilserina protrombina (anti-PS/PT).
Os novos marcadores
Os anticorpos anti-PS/PT e anti-ß2GPI dmI apresentam associação significante com manifestações trombóticas, venosas ou arteriais, e obstétricas da SAF, exibindo boa sensibilidade (60,8% para anti-ß2GPI dmI, 51,0% para anti-PS/PT IgG e 23,5% para anti-PS/PT IgM) e alta especificidade para o diagnóstico da doença (98,1-100%). A protrombina é uma proteína com função relevante na cascata da coagulação e anticorpos que reconhecem o complexo PS/PT como alvo têm associação com a atividade do LAC, juntamente com o anti-ß2GPI.
Critérios de classificação de Sidney para SAF*
Critérios clínicos
1. Trombose vascular
Um ou mais episódios clínicos de trombose arterial, venosa ou de microvasos em qualquer tecido ou órgão, documentados por critérios validados e objetivos (exame de imagem ou histopatológico). A trombose deve estar presente sem inflamação da parede do vaso.
2. Morbidade gestacional
(a) Um ou mais óbitos inexplicáveis de fetos morfologicamente normais com 10 semanas de gestação ou após esse período. A normalidade da morfologia fetal deve ser confirmada por ultrassonografia ou por exame direto do feto. Ou
(b) Um ou mais partos prematuros de neonato morfologicamente normal antes de 34 semanas de gestação, decorrentes de eclâmpsia, pré-eclâmpsia grave ou insuficiência placentária. Ou
(c) Três ou mais abortos consecutivos sem causa conhecida, antes de 10 semanas de gestação, excluindo-se anormalidades anatômicas ou hormonais maternas e causas cromossômicas dos progenitores.
Critérios laboratoriais
1. LAC detectado no plasma em duas ou mais ocasiões, com, pelo menos, 12 semanas de intervalo, segundo as diretrizes da Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia.
2. Anticorpos aCL IgM e/ou IgG detectados em duas ou mais ocasiões em títulos médios a altos (acima de 40 UI MPL ou GPL), com, pelo menos, 12 semanas de intervalo, usando ensaio imunoenzimático padronizado.
3. Anti-ß2GPI IgM e/ou IgG em duas ou mais ocasiões acima do percetil 99, com, pelo menos, 12 semanas de intervalo, usando ensaio imunoenzimático padronizado.
* A SAF é classificada se o paciente apresentar, pelo menos, um critério clínico e um laboratorial.
Adaptado de: Garcia D, Erkan D. Diagnosis and Management of the Antiphospholipid Syndrome. N Engl J Med. 2018 May 24;378(21):2010-2021.
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